【运动障碍】帕金森病日间嗜睡与冻结步态的相关性分析
文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(8) : 779-787.
作者：唐晓慧 黄立宏 冯小芳 汪锡金
摘要
目的探讨帕金森病患者日间嗜睡与发生冻结步态之间的相关性。
方法
收集2017年8月至2018年1月上海交通大学医学院附属新华医院神经内科门诊或住院部的帕金森病患者136例，其中有冻结步态患者50例，无冻结步态患者86例，将86例非冻结步态患者根据其有无日间嗜睡分为日间嗜睡组（14例）及非日间嗜睡组（72例），并进行18个月的随访，采用Cox回归分析方法分析日间嗜睡与冻结步态之间的相关性。
结果
与非冻结步态帕金森病患者相比，有冻结步态患者的睡眠更差，其中伴有日间嗜睡的患者的比例更高［40%（20/50）比16%（14/86），χ²=9.49，P=0.002］，差异具有统计学意义。在完成随访的46例患者中，日间嗜睡组冻结步态的发生率显著高于非日间嗜睡组［6/7比21%（8/39），χ²=9.04，P=0.003］。Cox回归分析结果提示日间嗜睡（HR=8.03，95%CI 2.58~24.99，P<0.01）和高每日左旋多巴等效剂量（HR=5.92，95%CI 1.95~17.93，P= 0.002）与冻结步态的发生显著相关。
结论
日间嗜睡及高每日左旋多巴等效剂量可能是帕金森病患者未来发生冻结步态的危险因素。
冻结步态（freezing of gait）是帕金森病（Parkinson′s disease）常见的临床表现，主要表现为突然发生的短暂步态阻碍，可以出现在患者启步、转身或直线行走过程中，患者自觉脚如粘在地上一般［1］。既往研究报道大约80%的帕金森病患者最终会出现冻结步态［2］。冻结步态是造成帕金森病患者摔跤的常见原因，使患者的生活质量明显下降［3］。
日间嗜睡（excessive daytime sleepiness）是帕金森病常见的非运动症状，既往报道在帕金森病人群中有16%~74%的患者伴有日间嗜睡［4］，睡眠障碍可以先于帕金森病典型的运动症状出现［5］，并且加速帕金森病的进展［6, 7］。尽管有学者认为，冻结步态患者伴有日间嗜睡较非冻结步态患者更为普遍［1，8］，但日间嗜睡与冻结步态的相关性目前仍不明确。因此，我们采取纵向随访的方式探讨在帕金森病中日间嗜睡与冻结步态之间的相关性，供临床参考。
资料和方法
一、研究对象
收集2017年8月至2018年1月上海交通大学医学院附属新华医院神经内科门诊或住院部的帕金森病患者136例。入组标准：（1）符合2015年国际运动障碍协会帕金森病诊断标准；（2）修订的Hoehn-Yahr（H-Y）分级≤4级的帕金森病患者；（3）正在接受抗帕金森病药物治疗，且近2个月无药物调整。排除标准：（1）患有其他神经系统疾病；（2）患有夜间睡眠呼吸暂停综合征；（3）曾行脑深部电刺激术；（4）无法独立行走，或存在其他影响自身行动的疾病；（5）无法配合完善临床评估；（6）服用安眠药物。最终136例帕金森病患者被纳入研究。
本研究为前瞻性队列研究，通过上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会批准（批号：XHEC-F-2016-209）。所有受试者对研究目的及研究内容知情，并由受试者本人或直系亲属签署知情同意书。
二、评估方法
1.一般资料和临床评估：收集所有入组帕金森病患者的一般资料，包括年龄、性别、身高、体重、帕金森病病程等。对入组帕金森病患者采用国际帕金森病和运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorders Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Ⅲ，MDS-UPDRS Ⅲ）进行运动功能评估，采用修订的H-Y分级来评估患者的病情严重程度，采用非运动症状量表（Non-Motor Symptoms Scale，NMSS）评估患者的非运动症状，采用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评估认知功能，采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）评估患者的情绪状态，采用8项帕金森病生活质量问卷（Parkinson′s Disease Questionnaire 8）评估患者的生活质量。根据以往通用的方法计算患者每日左旋多巴等效剂量（levodopa equivalent daily dosage，LEDD）［9］。
2.冻结步态评估：根据新冻结步态量表（New Freezing of Gait Questionnaire，NFOGQ）及配套示例视频，患者存在以下任一状况时被定义为存在冻结步态，即纳入冻结步态组：（1）NFOGQ第一项为1分时，即患者若主诉存在过起步时、转弯时或行走过程中脚粘在地上的感觉；（2）在评估过程中直接被评估者观察到有冻结步态现象；（3）受试者原地向左、向右多次行转弯试验，出现脚粘在地上的感觉或评估者观察到冻结现象［10, 11］。NFOGQ的总分代表冻结步态的严重程度。在随访中，每3个月评估1次患者是否出现了冻结步态。
3.睡眠评估：睡眠评估量表包括匹兹堡睡眠指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），帕金森病睡眠量表（Parkinson′s Disease Sleep Scale，PDSS），中国香港版快速眼球运动睡眠行为障碍量表（Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Questionnaire-Hong Kong，RBDQ-HK）及埃普沃斯睡眠量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）。其中ESS评分≥10分者被纳入日间嗜睡组，ESS评分<10分者纳入非日间嗜睡组［12］。
4.随访研究：为了进一步探究帕金森病患者日间嗜睡与冻结步态发生之间的相关性，我们将帕金森病非冻结步态患者进一步分为日间嗜睡组和非日间嗜睡组，并进行为期18个月的随访，随访每3个月进行1次，当患者发生冻结步态时则终止对该患者的随访。每例患者的随访次数为3~7次，中位随访次数为7次。
在整个临床资料的收集过程中，评估者对患者的其他信息不知情，所有患者均在药物开期接受评估，所有评估者均接受评估同质化训练。
三、统计学分析
采用SPSS 22.0（IBM Corp，美国）统计软件对研究数据进行统计学分析，采用GraphPad Prism 8（GraphPad Cop，美国）软件进行作图。正态分布的计量资料使用均数±标准差（
）表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料使用中位数（四分位数）［M（P25， P75）］表示，组间比较采用 Mann-Whitney U检验。计数资料使用频数及百分数表示，组间比较采用χ2检验。将研究中差异有统计学意义的变量纳入单变量Cox回归分析中，满足P≤0.1的变量纳入多变量Cox回归分析中，在多变量Cox回归分析中定义P≤0.05的变量为发生冻结步态的危险因素，采用Schoenfeld 残差法检验每个变量及模型整体的比例风险假设。双尾检验 P ≤0.05表示差异有统计学意义。
结果
一、帕金森病冻结步态组与非冻结步态组的临床特征比较
纳入非冻结步态组的帕金森病患者共86例，男性48例，女性38例，年龄为（66.3±6.5）岁。冻结步态组患者共50例，男性31例，女性19例，年龄（67.8±7.9）岁。两组的临床特征比较详见表1。两组患者的年龄、性别、发病年龄、体重指数间的差异均无统计学意义。与非冻结步态组相比，冻结步态组患者的病程更长，H-Y分级更高，MDS-UPDRS Ⅲ、NMSS、HAMA、HAMD、PDQ-8、PSQI、ESS得分更高，MMSE、PDSS得分更低，LEDD更大，差异均具有统计学意义。与非冻结步态组相比，冻结步态组中以震颤为主的患者比例更低，伴有症状波动、异动症及存在日间嗜睡的患者比例更高，差异均具有统计学意义。两组间伴有快速眼球运动睡眠行为障碍的患者比例无显著差异。此外，与非冻结步态组相比，冻结步态组患者存在更差的睡眠质量，入睡所需时间更长，睡眠障碍及日间功能障碍更严重，睡眠持续时间更短，差异均具有统计学意义。
二、帕金森病日间嗜睡组与非日间嗜睡组的临床特征比较
最终纳入非日间嗜睡组的帕金森病患者共102例，其中男性60例，女性42例，年龄（66.9±7.0）岁。纳入日间嗜睡组患者34例，其中男性19例，女性15例，年龄（66.8±7.2）岁。与非日间嗜睡组相比，日间嗜睡组的患者NMSS得分更高［421.5（252.8，802.0）分比221.0（91.0，483.5）分，P=0.001］，LEDD［462.5（368.8，684.0） mg比375.0（250.0，605.9） mg，P=0.013］更高，PSQI得分更高［8.5（6.0，11.0）分比5.0（2.0，8.3）分，P<0.01］，PDSS得分更低［120.0（113.0，129.5）分比130.5（120.8，137.0）分，P=0.001］，睡眠质量更差（P<0.01），日间功能障碍更严重（P<0.01），睡眠持续时间更短（P=0.007），睡眠效率更低（P=0.019），以上两组间的差异均具有统计学意义。与非日间嗜睡组相比，日间嗜睡组中伴有冻结步态的患者的比例更高［59%（20/34）比29%（30/102），χ²=9.49，P=0.002］，且两组间的差异具有统计学意义。余变量两组间差异无统计学意义（表2）。
三、帕金森病患者日间嗜睡与冻结步态之间的相关性
为探究帕金森病患者日间嗜睡与冻结步态发生之间的相关性，我们对86例帕金森病非冻结步态患者进行为期18个月的随访。由于33例患者拒绝参加随访，4例患者因失联未完成随访，3例患者因行脑深部电刺激手术而排除，最终，共46例帕金森病患者完成了纵向随访。其中有39例患者存在日间嗜睡，纳入日间嗜睡亚组，另7例纳入非日间嗜睡亚组。
表3结果示日间嗜睡亚组和非日间嗜睡亚组患者在随访前18个月刚入组基线状态时的临床特点。与非日间嗜睡亚组相比，日间嗜睡亚组基线状态时的ESS得分［12.0（10.0，18.0）分比4.0（3.0，6.0）分，P<0.01］、PDSS得分［120.0（98.0，130.0）分比132.0（123.0，137.0）分，P=0.019］及PSQI得分［10.0（9.0，13.0）分比3.0（2.0，7.0）分，P=0.002］差异均具有统计学意义。经过18个月随访，日间嗜睡组中发生冻结步态的患者比例显著高于非日间嗜睡组［6/7比21%（8/39），χ²=9.036，P=0.003］，且差异具有统计学意义。
帕金森病患者发生冻结步态危险因素的分析结果详见表4。首先根据单因素Cox回归分析结果，将P<0.1的变量包括症状波动和NMSS、LEDD、PDQ-8及ESS评分进一步纳入多因素Cox回归分析中，为了矫正年龄及性别对发生冻结步态的影响，年龄及性别也会被纳入多因素Cox回归分析中。通过前向逐步变量选择法发现，年龄（HR=2.96，95%CI 0.55~15.89，P=0.207）、性别（HR=0.74，95%CI 0.17~3.27，P=0.688）、症状波动（HR=1.26，95%CI 0.31~5.17，P=0.747）、NMSS评分（HR=2.27，95%CI 0.55~8.99，P=0.265）、PDQ-8评分（HR=1.41，95%CI 0.28~7.08，P=0.674）与患者发生冻结步态无明确相关性，日间嗜睡（HR=8.03，95%CI 2.58~24.99，P<0.01）及高LEDD（HR=5.92，95%CI 1.95~17.93，P=0.002）可能与帕金森病患者未来发生冻结步态相关。同时，风险曲线提示日间嗜睡亚组冻结步态的发生率显著高于非日间嗜睡亚组（图1）。
图1 日间嗜睡亚组及非日间嗜睡亚组发生冻结步态的风险曲线
Figure 1 Event ratio of freezing of gait in excessive daytime sleepiness group and non-excessive daytime sleepiness group
讨论
研究发现大约80%的帕金森病患者最终会出现冻结步态［2, 3］，部分运动症状及非运动症状可以作为帕金森病及冻结步态的预测因子［8，13, 14］。Leng等［15］发现，与对照组相比，即使在未经药物治疗的帕金森病患者中，日间嗜睡亦相对常见，所以睡眠障碍对神经退行性疾病的预测能力给神经保护性的治疗提供了线索。
在研究中，我们发现冻结步态患者的运动症状及非运动症状较非冻结步态组患者更加严重，这与以往的研究结果一致，说明冻结步态会加重帕金森病患者的症状，并且严重影响其生活质量。在冻结步态患者中，姿势不稳、步态异常为主要表型的患者相对更多，震颤为主型患者则相对较少，说明冻结步态患者的中轴症状更为严重，而中轴症状的出现通常意味着额叶皮质至脑干运动中枢的联络通路异常，影响了预期姿势调整，产生冻结步态［13］。有学者还发现冻结步态患者中伴症状波动者比非冻结步态患者多，这可能与冻结步态患者的病程相对较长、多巴类药物使用剂量更大有关。此外，冻结步态患者的睡眠质量更差，睡眠潜伏期更长，睡眠障碍更为严重，日间功能障碍更为严重，睡眠持续时间也更短。冻结步态患者与非冻结步态患者中伴有快速眼球运动睡眠行为障碍患者的比例无显著差异，虽然以往有研究发现，快速眼球运动睡眠行为障碍患者在快速眼球运动睡眠期肌肉失张力的模式与冻结步态患者在步态起始时肌肉失张力的异常模式相似，但这种相似仅限于在帕金森病病程的早期阶段，在晚期帕金森病患者中并未发现二者的相关性，所以快速眼球运动睡眠行为障碍可能并不是理想的冻结步态的预测因子［16］。
伴有冻结步态的患者存在更严重的日间嗜睡，此外，在研究中我们发现与非日间嗜睡组相比，日间嗜睡组中伴有冻结步态的患者比例显著升高，提示日间嗜睡可能与帕金森病患者发生冻结步态相关，尽管我们还不知道二者的因果关系，但是这些结果为日后探究冻结步态的危险因素提供了重要的信息。且在前瞻性研究中，我们发现日间嗜睡或许可以作为冻结步态的预测因子。它们存在相关性的原因可能包括疾病本身的病情进展、帕金森病药物的不良反应、夜间睡眠障碍、脑干中与觉醒有关的结构如蓝斑及网状上行激活系统的变性退化等［17］。脑干神经元释放的5-羟色胺及去甲肾上腺素对激活运动神经元有重要作用。蓝斑是最大的去甲肾上腺素神经元群，且去甲肾上腺素分泌缺乏与平衡功能障碍、跌跤及冻结步态相关［18］。哌甲酯可以增加突触间去甲肾上腺素和多巴胺的水平，有研究发现哌甲酯不仅可以改善冻结步态，还可以改善日间嗜睡［19］。有学者认为冻结步态的发生与神经环路受损相关。环路中脚桥核的胆碱能神经元部分发生退变，而脚桥核与大脑皮质、基底节及脊髓前角联系，是控制姿势和步态的中继站，并且激活脚桥核中剩余的神经元则可以部分恢复运动功能［20, 21］。丘脑胆碱能传入神经纤维退变同样不仅造成睡眠障碍，还会引起运动功能障碍。同时，大量研究结果表明，脚桥核中胆碱能神经元经丘脑皮质网络激活大脑皮质，抑制皮质δ波，再通过快速眼球运动期睡眠诱导细胞或抑制细胞联合蓝斑核及中缝核，在调整睡眠与觉醒周期中也有重要作用［22］。睡眠障碍会增加毒性产物如β淀粉样蛋白、tau蛋白及α突触核蛋白在桥小脑角核的沉积，从而造成进行性神经环路功能障碍，影响患者的步态［23, 24, 25］。因此，日间嗜睡与冻结步态存在明显的相关性，但是具体的病理学机制复杂，仍需进一步研究。
最后，与先前的研究结果一致［26］，我们还发现高LEDD与发生冻结步态相关。有研究结果提示多巴受体激动剂及单胺氧化酶B抑制剂可能会减少冻结步态的发生［27, 28］。但也有研究者认为左旋多巴剂量与未来发生冻结步态之间没有显著相关性［29］。此外，绝大部分冻结步态为左旋多巴反应性冻结，所以增加药物剂量可以通过调节步态环路改善冻结步态，但是随着病程延长，冻结步态会逐步恶化，冻结对左旋多巴的反应性亦下降，这提示发生冻结步态可能与多巴系统及非多巴类系统损伤均有关［30, 31］。所以未来需要更多的研究来探讨LEDD是否可以作为冻结步态的一个有效预测因子，以及LEDD是否可以作为一个治疗冻结步态的干预点。
本研究也存在一定的局限性。首先，我们对患者冻结步态及日间嗜睡的评定都是基于量表评估，可能存在一定的评估误差；其次，研究样本量相对较小，随访时间相对较短，未来仍需要大样本、长时间随访、更为客观的临床试验研究来进一步探讨冻结步态的病理学机制及其与睡眠障碍之间的相关性。
综上所述，冻结步态是帕金森病常见的临床症状，冻结步态患者的运动及非运动症状都相对更为严重，严重影响了患者的生活质量。日间嗜睡作为帕金森病的另一常见症状，可能是未来发生冻结步态的危险因素。此外，高LEDD亦与未来发生冻结步态相关。改善日间嗜睡及调节LEDD或许可以成为改善甚至预防冻结步态的新方向。
参考文献略